中國網(wǎng)健康訊(郭江 匡遠(yuǎn)深) 1月9日上午，2016年國家科技獎(jiǎng)勵(lì)大會(huì)在在人民大會(huì)堂舉行。其中，由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院副院長王擁軍領(lǐng)銜的項(xiàng)目《高危非致殘性腦血管病及其防控關(guān)鍵技術(shù)與應(yīng)用》榮獲2016年度國家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

　　目前，腦血管病已成為我國居民死亡和成人致殘的首位病因，且尚無有效手段可減輕急性期復(fù)發(fā)或致殘，尤其是臨床易復(fù)發(fā)或進(jìn)展的非致殘性腦血管病既往研究甚少。項(xiàng)目組歷時(shí)12年，在18項(xiàng)國家和省部級(jí)課題的支持下，建立了高危非致殘性腦血管病有效預(yù)警手段和防治關(guān)鍵技術(shù)，為降低復(fù)發(fā)率和致殘率提供了有效途徑，主要?jiǎng)?chuàng)新成果如下：

　　1.發(fā)現(xiàn)“非致殘性”腦血管病是腦血管病防治的適宜且需重點(diǎn)干預(yù)人群

　　非致殘性腦血管病包括短暫性腦缺血發(fā)作和輕型卒中。短暫性腦缺血發(fā)作是致殘性腦血管病發(fā)生的高危預(yù)警狀態(tài)，但國內(nèi)流行病學(xué)數(shù)據(jù)缺乏。項(xiàng)目組在對(duì)全國31個(gè)省、市、自治區(qū)抽樣的9.8萬人群專項(xiàng)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，我國短暫性腦缺血發(fā)作患病人數(shù)高達(dá)2390萬，而其中高達(dá)78%為高危不穩(wěn)定狀態(tài)，易復(fù)發(fā)或進(jìn)展為致殘性腦血管病，亟需實(shí)施有效手段阻止其發(fā)生，但這部分患者的知曉率僅3.1%，診斷率僅16.0%，規(guī)范治療率僅4.1%，處于被嚴(yán)重忽視的狀態(tài)。

　　項(xiàng)目組還分別對(duì)全國130余家代表性醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行了兩次大規(guī)模腦血管病登記研究，建立了國際代表性腦血管病樣本隊(duì)列，分別收集了2.2萬和2.5萬例患者，從中發(fā)現(xiàn)非致殘性腦血管病比例逐年攀升，已超過腦血管病構(gòu)成比的50%，而其中輕型卒中早期復(fù)發(fā)或進(jìn)展為致殘性腦血管病比例高達(dá)10%，屬高危狀態(tài)，亟待采取有效措施減少復(fù)發(fā)，降低致殘率和致死率。因此對(duì)這一整體的及早干預(yù)將有效阻止致殘性甚至致死性腦血管病的發(fā)生，是腦血管病防治的適宜且需重點(diǎn)干預(yù)人群。研究結(jié)果發(fā)表在行業(yè)頂級(jí)期刊Neurology(IF=8.3)等雜志。

　　2.找到了非致殘性腦血管病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測與危險(xiǎn)分層評(píng)估的重要標(biāo)記物

　　該項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)，利用sCD40L等標(biāo)志物和ABCD2等系列量表能顯著預(yù)測非致殘性腦血管病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并建立高危風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系;同時(shí)首次提出“高危非致殘性腦血管病”概念并將其作為一個(gè)整體進(jìn)行干預(yù)，獲得國際認(rèn)可，通過香山科學(xué)會(huì)議將上述高危人群防治寫入了國家防控戰(zhàn)略建議。

　　非致殘性腦血管病人群數(shù)量龐大，復(fù)發(fā)或進(jìn)展為致殘性腦血管病風(fēng)險(xiǎn)高，項(xiàng)目組將14種生物標(biāo)記物在已建立的大樣本人群中反復(fù)驗(yàn)證，首次發(fā)現(xiàn)血清sCD40L水平升高，則非致殘性腦血管病短期內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)將增加1.5倍，而若sCD40L和hs-CRP同時(shí)升高，則其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)將升高至1.8倍;還發(fā)現(xiàn)血Lp-PLA2活性每升高30nmol/min/mL，其短期內(nèi)復(fù)發(fā)或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)將增加1.1倍;結(jié)果分別發(fā)表于Stroke(IF=5.7)和Neurology雜志，找到了非致殘性腦血管病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測與危險(xiǎn)分層評(píng)估的重要標(biāo)記物。

　　項(xiàng)目組對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄、頸動(dòng)脈易損斑塊、皮層下單發(fā)梗死、白質(zhì)疏松與微出血等10種影像標(biāo)記物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄是腦血管病復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，并通過系列顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄登記研究證實(shí)我國腦血管病患者合并顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄比例更高(為46.6%，顯著高于顱外動(dòng)脈狹窄的14.0%)，具有不同于歐美人群的中國特色;動(dòng)脈狹窄程度越高，1年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高;而伴有顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的非致殘性腦血管病患者短期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是不伴狹窄患者的2.3倍;結(jié)果連續(xù)發(fā)表于Neurology、Stroke等雜志，成為預(yù)測非致殘性腦血管病高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的又一重要影像標(biāo)記。基于上述結(jié)果，項(xiàng)目組提出顱內(nèi)血管檢查應(yīng)成為腦血管病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的關(guān)鍵且必需的檢查項(xiàng)目，該建議已被2012年頒布的國家衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《缺血性卒中診療質(zhì)量控制》(WS/T398-2012)所采納并作為我國特有的醫(yī)療質(zhì)量監(jiān)測關(guān)鍵指標(biāo)進(jìn)行推介。

　　項(xiàng)目組將12種能夠識(shí)別和預(yù)測腦血管病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的模型在大樣本數(shù)據(jù)庫進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ABCD2、ABCD2-I、ESRS、SPI-II等4種模型能夠較好預(yù)測國人非致殘性腦血管病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和長期不良結(jié)局，特別是ABCD2評(píng)分≥4是重要的高風(fēng)險(xiǎn)分層界值，結(jié)果發(fā)表于Stroke等雜志。

　　3.開創(chuàng)了治療高危非致殘性腦血管病的新技術(shù)

　　阿司匹林是循證指南推薦的唯一有效的早期抗血小板藥物，但其單獨(dú)應(yīng)用療效有限，即便早期應(yīng)用，腦血管病復(fù)發(fā)率仍高達(dá)10-20%。盡管國際上開展了系列大型的雙重抗血小板(“雙抗”)臨床研究，但均以出血風(fēng)險(xiǎn)大于獲益而失敗，因而“雙抗”治療被國際循證醫(yī)學(xué)指南認(rèn)為是腦血管病復(fù)發(fā)防治領(lǐng)域的“禁區(qū)”。

　　項(xiàng)目組發(fā)現(xiàn)急性期的高危非致殘性腦血管病患者有可能成為“雙抗”治療獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的最佳干預(yù)人群。為此，在國際上首次針對(duì)高危(ABCD2評(píng)分≥4)非致殘性腦血管病患者，采用中低劑量配伍的阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合的短程、早期、優(yōu)化的“雙抗”治療新技術(shù)，設(shè)計(jì)、實(shí)施了“氯吡格雷治療急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效研究”(Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE)，這是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照臨床研究，在全國114家分中心共入組5170例患者，比較了在發(fā)病24小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)中低劑量阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷(n=2584例)應(yīng)用21天后改為單用氯吡格雷，與發(fā)病后24小時(shí)內(nèi)單獨(dú)使用阿司匹林(n=2586例)治療急性非致殘性腦血管病高危人群的安全性與有效性。結(jié)果證明阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷“雙抗”治療高危非致殘性腦血管病優(yōu)于單用阿司匹林，使90天復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在不增加出血的前提下降低了32%，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。與國際同類研究相比，該研究突破了“雙抗”治療“禁區(qū)”，在其他研究失敗的地方取得了成功。按照我國腦血管病流行病學(xué)數(shù)據(jù)測算，該研究成果已累積減少74萬例腦血管病復(fù)發(fā)病例，累積降低醫(yī)療花費(fèi)150億元人民幣，具有良好的成本效益。成果“一種阿司匹林與硫酸氫氯吡格雷的復(fù)方骨架緩釋片”獲得國家藥物發(fā)明專利1項(xiàng)，目前該專利已進(jìn)入臨床應(yīng)用。

　　研究結(jié)果在NEJM(IF=55.9)公開發(fā)表。成果被美國權(quán)威專著《Stroke：Pathophysiology, Diagnosis, and Management (SIXTH EDITION，ELSEVIER)》以及AHA/ASA2014年《缺血性腦血管病二級(jí)預(yù)防指南》等各國更新的循證醫(yī)學(xué)指南所采納，通過改寫各國指南和權(quán)威專著而改變了國際臨床實(shí)踐。

　　4.為準(zhǔn)確找到“雙抗”治療最大獲益者提供了循證醫(yī)學(xué)依據(jù)

　　盡管優(yōu)化的“雙抗”治療方案已使高危非致殘性腦血管病患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低32%，但在實(shí)踐中仍有約8.2%的患者發(fā)生了早期復(fù)發(fā)。針對(duì)此部分患者，項(xiàng)目組研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷在人體內(nèi)代謝與CYP2C19基因的表型顯著相關(guān)：表型為正常代謝者，氯吡格雷可良好發(fā)揮作用，“雙抗”治療獲益可增加20%;而表型變異為慢代謝/中間代謝型者，則存在氯吡格雷“抵抗”，其“雙抗”治療效果顯著降低;國人中上述慢代謝/中間代謝型比例高達(dá)52%，具有不同于西方人種的亞洲特色。項(xiàng)目組進(jìn)行藥物蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血清糖化白蛋白水平是影響高危非致殘患者“雙抗”治療效果的重要標(biāo)記物，該標(biāo)記物水平降低時(shí)“雙抗”治療獲益可額外增加28%，由此可使腦血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。該研究為幫助準(zhǔn)確找到“雙抗”治療最大獲益者以及個(gè)體化治療決策提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)果在The Journal of the American Medical Association(JAMA)(IF= 37.68)、Neurology等雜志發(fā)表。

　　5.應(yīng)用范圍與國內(nèi)外影響

　　該研究成果被評(píng)為“世界神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域年度十大進(jìn)展之一”，并通過改寫各國指南和權(quán)威專著而改變了美國、英國、日本、澳大利亞等世界多國此類疾病的診療方式和醫(yī)療實(shí)踐。顯著提升了我國腦血管病臨床研究在國際的影響力，有效促進(jìn)了此項(xiàng)新技術(shù)惠及全球高危腦血管病患者。

　　依據(jù)本項(xiàng)目成果建立了(原)衛(wèi)生部行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《缺血性卒中診療質(zhì)量控制》和中華醫(yī)學(xué)會(huì)《缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防中國指南》等17部標(biāo)準(zhǔn)、指南和共識(shí)，成果還被納入《國家衛(wèi)計(jì)委腦血管病分級(jí)診療標(biāo)準(zhǔn)》，為國家衛(wèi)生管理部門制定腦血管病臨床路徑、分級(jí)診療策略等提供依據(jù)。

　　該成果以“香山宣言”形式在國內(nèi)首次提出“一個(gè)中心、兩個(gè)基本點(diǎn)”的腦血管病國家防控戰(zhàn)略，為國家腦血管病防控政策制定提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

　　該項(xiàng)目培養(yǎng)研究生200余名，進(jìn)修醫(yī)師1650余名，促進(jìn)我國腦血管病學(xué)科建設(shè)和人才隊(duì)伍的培養(yǎng)，提高了我國腦血管病防治總體水平。

　　項(xiàng)目組出版《血管神經(jīng)病學(xué)》等專著18部，主辦國際腦血管病會(huì)議17場，應(yīng)邀在國際大會(huì)做英文報(bào)告19次，主辦國內(nèi)腦血管病會(huì)議500余場。