從1981年報告第一例艾滋病，1983年分離出HIV病毒以來，HIV疫苗的研發從未停歇。但就像在大海中抓捕最狡猾的魚一樣，30多年來，HIV疫苗一次次與人類擦肩而過。HIV疫苗研發為何如此難產？引發轟動的強生HIV疫苗有何獨到之處？是否有望實現突破性進展？廣州本土埋首HIV疫苗研發十年之久的專家，為我們一一詳細解來。

　　烏龍事件

　　把時針撥回到三個星期前。7月24日，第九屆國際艾滋病協會（IAS）年會在巴黎召開。美國強生公司公布了其旗下楊森制藥公司正在研發的一項HIV疫苗的首次人體臨床試驗數據。

　　參加了這次會議的廣州市第八人民醫院感染科主任、艾滋病診療專家蔡衛平告訴記者，強生公司的這項HIV疫苗研究并未引起過多關注，“只是在一個分會場做的口頭報告”。最早的新聞稿也只將之描述為“令人鼓舞的消息”。但隨后，國內多家媒體跟進報道，將強生HIV疫苗研究冠以“全球首次人體臨床試驗”“志愿者100%產生抗體”等字眼，事件導向HIV疫苗即將問世的節奏。

　　美國強生公司隨后在回應南方日報的采訪時也強調，“在第9屆IAS大會上公布的試驗數據令人鼓舞，但要說明的是，這些是臨床早期階段的數據（臨床1/2a期）。我們還處于早期臨床階段的試驗過程中，接下來需要開展更大規模的研究（臨床2b和3期）以驗證該疫苗是否能真正減少HIV感染。”對于“志愿者100%產生抗體”一說，強生公司也表示，“觀察到的抗體反應僅僅代表該疫苗具有誘發抗HIV免疫應答的潛在能力。我們需要開展大規模的保護效率臨床試驗，以評估該疫苗能否真正減少新發感染數量。”

　　中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員孫彩軍博士從事HIV疫苗研發已超過十年，一直持續關注國內外的疫苗研發動態。提起此次事件，他首先指出，從上世紀90年代至今，HIV疫苗進入人體臨床試驗已經不下200次，但均鎩羽而歸。“有媒體將強生HIV疫苗首次人體臨床試驗，理解成全球首例人體試驗，是個大烏龍。”

　　而“重磅”一文中提到“受試者單次暴露于艾滋病病毒（HIV）下感染風險減少了94%，并且有66%的人在6次暴露于HIV下仍然受到保護”的說法則是更大的烏龍，因為這一數據其實來自于2013年的臨床前試驗，也就是在猴子身上的試驗結果。

　　需要澄清的是，很多人一聽到HIV疫苗人體試驗就覺得很不可思議，“誰愿意去當這個志愿者，感染了病毒怎么辦？”事實上，HIV疫苗本身是安全的，不會讓志愿者感染病毒。也并非如某些人想象接種疫苗后讓志愿者去接觸病毒來測試是否有保護作用。孫彩軍博士介紹，HIV疫苗的人體保護效率臨床試驗，通常會選擇HIV高危人群，在長期的分組試驗中，觀察注射疫苗組和空白組在人群中的HIV感染幾率是否會有明顯差異，以驗證疫苗是否具有保護作用。

　　正如強生此次進行APPROACH試驗，招募了393名健康的HIV陰性成年志愿者，他們來自美國、盧旺達、烏干達、南非和泰國。參與者不會因為接種HIV候選疫苗本身而感染病毒。

　　屢遭失敗

　　強生的HIV疫苗處于2a階段，離成功還有多遠？

　　孫彩軍博士介紹，疫苗研發要經過概念提出、動物試驗、高等動物試驗、人體臨床試驗、從科研到產業化的轉化等等多個階段。就人體臨床試驗至少要分為三個階段：一期主要驗證疫苗是否安全，經過猴子模型之后，在小規模人群中，如十幾人到幾十人，試驗疫苗注射后有無嚴重的副作用。證實沒有嚴重副作用后，則進入二期試驗。2a臨床試驗，人數擴大到數百人，來試驗不同人注射疫苗后是否會被機體識別，是否有免疫反應，是否會產生抗體，這是2a的目的。強生的HIV疫苗正是做完了2a。接下來的2b臨床試驗，人數規模進一步擴大，一方面主要看是否誘發免疫反應；另一方面，由于試驗人群擴大，可能可以在試驗中觀察到疫苗是否有保護作用。如果數據符合預期，則進入三期臨床試驗，對人數的規模要求會更大。

　　“目前為止全球進行過200多次艾滋疫苗的人體臨床試驗，但絕大部分在一期或2a期就止步了。”孫彩軍博士介紹，目前為止僅有3-4種疫苗進入到三期臨床階段。

　　說起HIV疫苗研究，不得不提的是2007年和2009年這兩個年份。

　　2007年，被稱為“希望之星”的默克公司以腺病毒為載體的Ad5疫苗，在6000多人規模的分組觀察試驗之后，宣告失敗。《科學》雜志用“艾滋病疫苗遭到了一次毀滅性的打擊”來形容Ad5疫苗的失敗。

　　2009年，美國軍方和泰國合作的RV 144HIV疫苗試驗，在16000人的大規模臨床觀察后，得出疫苗保護效果達到31%的數據。對于疫苗來說，這樣的數據顯然不夠，但從科研角度，這具有里程碑意義的事件，給科學界帶來了巨大的信心：在此之前，從未有人類制造的HIV疫苗被證實在人體中有保護效果，這是零的突破。

　　為何難產？

　　在孫彩軍看來，疫苗是人類對抗病毒感染史上最偉大的發明，沒有之一。人類通過疫苗消滅了天花，有效控制了流感、乙肝等傳染性疾病。但為何1983年就已經分離出HIV病毒，至今30多年還無法成功制造出HIV疫苗？

　　孫彩軍博士介紹，HIV疫苗的研究可分為經歷了三個階段：誘發抗體的疫苗；誘發T細胞免疫的疫苗；同時誘發抗體和細胞免疫的疫苗。HIV疫苗之所以難產，跟HIV病毒本身的特性有關。第一，HIV病毒有高度突變性。在每一輪復制中基因就平均發生一個突變，也就是說產生的子代病毒每一個都不一樣。傳統疫苗研究路徑在對付HIV病毒上行不通。第二，HIV病毒可以整合到宿主的基因組中，像個狗皮膏藥一樣，除非殺死細胞，否則無法去除。這給治療和疫苗研發都帶來極大的麻煩。第三，HIV病毒只能感染人類，不能感染其他物種并引起發病（少數種類的猩猩，可以被感染但并不發病）。這也意味著，HIV疫苗的研究，缺乏好的動物模型。因此現在的動物實驗用的是一種類似HIV病毒的SHIV病毒，讓它感染猴子來進行相關實驗。“SHIV和HIV畢竟不同，動物實驗效果很好，在人體臨床試驗階段也可能失敗。”

　　正因為HIV病毒的這種狡猾，科學家們在過去30年屢屢受挫。孫彩軍博士介紹，強生公司的HIV疫苗之所以受關注，是因為這種新型疫苗通過生物信息學計算和設計了全新的“馬賽克”（mosaic）抗原，并將該抗原重組到病毒載體（腺病毒和痘病毒），然后讓免疫機體產生了廣譜的免疫應答。

　　治療艾滋病的“雞尾酒療法”很多人都知道，如果通俗理解，馬賽克疫苗也可以說是一種“雞尾酒疫苗”。孫彩軍博士介紹，針對HIV疫苗的Mosaic抗原概念最早來自美國一個研發團隊2007年發表在《Nature Medicine》上的一篇文章。這種鑲嵌拼接疫苗，把不同抗原片段組合在一起，可以有效誘發廣譜免疫應答。隨后哈佛大學團隊2013年在《cell》期刊上報道了該疫苗策略在猴子模型上獲得很好的保護效果。

　　國產疫苗之路

　　來自中國疾病預防中心艾滋病病例報告系統的數據顯示，從2006年到2015年我國每年新報告病例平均年增長率超過10%。截至2015年底全國累計存活艾滋病57.7萬，其中廣東省2015新發感染人9850例，較2010年增加140%以上。中國艾滋病的主要傳播方式是性接觸傳播，2015年我國HIV感染者經性傳播占94.5%，其中經異性傳播占66.3%，新發現青年人是HIV感染的主體。我國政府很早就意識到艾滋病的嚴重性以及研發艾滋病疫苗的重要性，從“十一五”開始就專門設立了“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”科技重大專項項目。通過多年的積累，我國的艾滋病疫苗已取得了多項成果，例如由中國疾病預防控制中心邵一鳴團隊和吉林大學孔維團隊負責的艾滋疫苗策略已分別開展到臨床二期試驗。

　　針對我國HIV病毒的流行現狀，即越來越高比例的艾滋病患者是通過性接觸而感染的，中科院廣州生物院的研發團隊也正在合作研發一種新型的HIV黏膜疫苗，以期預防和控制HIV通過黏膜途徑感染（性接觸）在我國普通人群的流行。其中一項重要的科研發現是，探索性研究了一種新型的HIV黏膜疫苗免疫策略的免疫保護效果，即使用改良型痘苗病毒天壇株（MVTT）載體疫苗通過鼻腔等黏膜途徑初次免疫，然后用5型腺病毒載體疫苗（Ad5）通過肌肉注射加強免疫后的免疫應答和保護效果。這項創新型的疫苗和免疫策略能夠在恒河猴體內誘發更強烈、更廣譜和更多的多功能免疫反應，而且這種策略有效地控制甚至是完全預防了高致病性SIVmac239病毒對恒河猴的粘膜途徑感染。目前該項研究正在申報進入人體臨床試驗。

　　孫彩軍博士認為，目前人類還無法徹底治愈艾滋病，要攻克艾滋病，最終仍要依靠HIV疫苗。雖然道路曲折，短期內難以問世，但積累了很多經驗的科學界正在繼續努力。“HIV病毒在全球各地流行的特征不同，對于中國人來說，研發出適用本土特征的預防性疫苗至關重要。