跟蹤《國(guó)際藥典》敏銳發(fā)現(xiàn)問(wèn)題

硫酸卷曲霉素是多重耐藥肺結(jié)核治療首選藥，也是非洲地區(qū)長(zhǎng)期免費(fèi)供應(yīng)的抗結(jié)核類基本藥物。我國(guó)為該品種原料藥唯一生產(chǎn)國(guó)、世界衛(wèi)生組織（WHO）該品種采購(gòu)供應(yīng)國(guó)。相關(guān)國(guó)際藥品標(biāo)準(zhǔn)的變更，不僅事關(guān)患者用藥安全有效，也關(guān)乎我國(guó)的國(guó)際形象。

《國(guó)際藥典》第六版（2016）公布后，首次要求改用由歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）提出的液相色譜（HPLC）（化學(xué)法）進(jìn)行硫酸卷曲霉素原料和制劑效價(jià)含量測(cè)定，并采用質(zhì)量百分?jǐn)?shù)（mg/mg，%）進(jìn)行表征。該標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布時(shí)，WHO未向全球提供含量測(cè)定用國(guó)際化學(xué)對(duì)照品（ICRS），致使新標(biāo)準(zhǔn)未能執(zhí)行。

對(duì)于這一標(biāo)準(zhǔn)變更，中國(guó)食品藥品檢定研究院（以下簡(jiǎn)稱中檢院）進(jìn)行了持續(xù)跟蹤。中檢院化藥檢定首席專家、抗生素室主任兼微生物檢測(cè)室主任胡昌勤教授告訴記者，僅給出化學(xué)質(zhì)量數(shù)而不給出與原生物效價(jià)的相關(guān)性信息，將給實(shí)際生產(chǎn)、檢驗(yàn)和臨床使用帶來(lái)困擾。因此，中檢院向WHO提出“要求EDQM公開(kāi)該批ICRS在研制過(guò)程中是否進(jìn)行化學(xué)量值與生物效價(jià)之間轉(zhuǎn)化研究的相關(guān)信息”。隨后，EDQM向中檢院提供了該批ICRS研制報(bào)告，并回復(fù)“該批ICRS化學(xué)量值與生物效價(jià)轉(zhuǎn)換系數(shù)為1000u/mg，即該批ICRS的生物效價(jià)值為7890u/瓶”。得到研制報(bào)告后，中檢院專家立即對(duì)該批ICRS生物效價(jià)值進(jìn)行預(yù)測(cè)，得出的結(jié)果是9472u/瓶~9907u/瓶。

“這與EDQM提供的轉(zhuǎn)換系數(shù)存在20%~26%的偏差。如果該偏差真實(shí)存在，按HPLC測(cè)定新生產(chǎn)的制劑，將比原有生物法測(cè)定產(chǎn)品多投入20%~26%的原料。這極有可能帶來(lái)嚴(yán)重的臨床用藥安全性問(wèn)題。”胡昌勤說(shuō)。

于是，中檢院向EDQM和WHO提出異議，要求重視這一可能存在的差異。EDQM對(duì)此表示拒絕。該標(biāo)準(zhǔn)起草專家還在多封郵件中對(duì)中檢院提出的異議給出“浪費(fèi)時(shí)間”“不科學(xué)”“落后”“倒退”等評(píng)價(jià)。

鍥而不舍提議終獲國(guó)際關(guān)注

2016年10月，中檢院專家在第51次WHO國(guó)際專家委員會(huì)正式會(huì)議上再次就此事提出異議，正式對(duì)EDQM發(fā)起技術(shù)挑戰(zhàn)，要求EDQM證明該批ICRS和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)不會(huì)影響臨床正常用藥，要求WHO暫緩《國(guó)際藥典》標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)含量測(cè)定方法的直接替代。EDQM專家又一次給予批駁，其他國(guó)家也未支持中檢院的觀點(diǎn)。

隨后，中檢院專家繼續(xù)針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)異議“發(fā)聲”。2017年4月，WHO決定開(kāi)展《國(guó)際藥典》標(biāo)準(zhǔn)“硫酸卷曲霉素及其制劑含量測(cè)定項(xiàng)采用化學(xué)方法替代生物效價(jià)測(cè)定法”的研究，暫緩已啟動(dòng)的多黏菌素B和黏菌素專論中含量測(cè)定方法的直接替代；并致函邀請(qǐng)中檢院參與，對(duì)硫酸卷曲霉素國(guó)際化學(xué)對(duì)照品（ICRS WHO1.0）的生物效價(jià)值進(jìn)行測(cè)定，希望在同年10月召開(kāi)的第52次WHO國(guó)際專家委員會(huì)正式會(huì)議上匯報(bào)研究結(jié)果。

測(cè)定時(shí)間緊、任務(wù)重。中檢院承擔(dān)任務(wù)后，立即組建課題組，并邀請(qǐng)黑龍江省食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)所、河南省食品藥品檢驗(yàn)所等多家藥檢機(jī)構(gòu)和華北制藥、海正藥業(yè)兩家企業(yè)參與協(xié)作研究。

截至2017年9月15日，中檢院順利收回全部288組測(cè)定數(shù)據(jù)，測(cè)定結(jié)果為9542u/瓶，與2016年提交的預(yù)測(cè)結(jié)果一致。

重建國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品提升我國(guó)話語(yǔ)權(quán)

2017年10月16日，中檢院在第52次WHO國(guó)際專家委員會(huì)正式會(huì)議上做了“用《中國(guó)藥典》方法對(duì)硫酸卷曲霉素國(guó)際化學(xué)對(duì)照品的生物活性值進(jìn)行測(cè)定的結(jié)果與討論”報(bào)告，通過(guò)大量詳實(shí)數(shù)據(jù)證明：WHO提供的硫酸卷曲霉素國(guó)際化學(xué)對(duì)照品所標(biāo)示含量值與其生物效價(jià)無(wú)相關(guān)性，其標(biāo)示值比實(shí)際生物效價(jià)值偏低約20%，如按此標(biāo)示值投料生產(chǎn)制劑，將比按原效價(jià)值投料生產(chǎn)多投料20%，極有可能帶來(lái)嚴(yán)重的臨床安全風(fēng)險(xiǎn)。

隨后，在接受各國(guó)專家質(zhì)詢環(huán)節(jié)，中檢院以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、全面的數(shù)據(jù)收集、詳實(shí)的賦值結(jié)果，贏得了除EDQM外所有與會(huì)國(guó)家和地區(qū)的支持和WHO的認(rèn)可。會(huì)議決定，對(duì)硫酸卷曲霉素品種盡快重新建立供生物測(cè)定用國(guó)際效價(jià)標(biāo)準(zhǔn)品，將直接使用中檢院硫酸卷曲霉素生物標(biāo)準(zhǔn)品（2000支）轉(zhuǎn)為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品作為備選方案之一；盡快完成該批ICRS化學(xué)量值與生物效價(jià)之間的轉(zhuǎn)化研究；通過(guò)官方途徑，由中檢院向EDQM提供10支中國(guó)硫酸卷曲霉素生物標(biāo)準(zhǔn)品，供其驗(yàn)證使用。WHO希望，中國(guó)繼續(xù)大力協(xié)助開(kāi)展《國(guó)際藥典》標(biāo)準(zhǔn)中硫酸卷曲霉素化學(xué)方法替代生物學(xué)方法的研究。

在今年5月召開(kāi)的WHO國(guó)際大會(huì)上，中檢院匯報(bào)了最新測(cè)定結(jié)果。目前，藥檢專家正在緊鑼密鼓進(jìn)行硫酸卷曲霉素4個(gè)主要組分轉(zhuǎn)換系數(shù)的測(cè)定和量效統(tǒng)一化研究工作，為HPLC法替代效價(jià)方法提供科學(xué)轉(zhuǎn)換公式，協(xié)助解決《國(guó)際藥典》無(wú)法執(zhí)行的問(wèn)題。

探索未知，道阻且長(zhǎng)。中國(guó)藥檢人憑借常年的技術(shù)儲(chǔ)備、對(duì)質(zhì)量關(guān)鍵點(diǎn)的敏銳觀察與感受和鍥而不舍的精神，首次對(duì)國(guó)際權(quán)威藥品標(biāo)準(zhǔn)提出質(zhì)疑并獲成功，極大地提升了我國(guó)在國(guó)際藥品標(biāo)準(zhǔn)方面的話語(yǔ)權(quán)。