11月6日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》)，旨在為證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)開展及有效性、安全性評(píng)價(jià)提供基礎(chǔ)性指導(dǎo)。

有關(guān)專家指出，《指導(dǎo)原則》的發(fā)布，為證候類中藥新藥研發(fā)帶來光明，對(duì)推動(dòng)中醫(yī)藥傳承和發(fā)展具有重要意義。“清晰、實(shí)用、科學(xué)”是《指導(dǎo)原則》的最大特點(diǎn)。“《指導(dǎo)原則》對(duì)證候類中藥研發(fā)過程中的一系列難題都進(jìn)行了解答。”一位藥企的研發(fā)負(fù)責(zé)人興奮地表示。

為臨床研究提供基礎(chǔ)指導(dǎo)

作為指導(dǎo)證候類中藥新藥臨床研究的基礎(chǔ)性文件，《指導(dǎo)原則》結(jié)合中醫(yī)藥特殊性，在證候類中藥新藥的處方來源、臨床定位、證候診斷等方面，均提出了原則性要求。

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)研究所副所長(zhǎng)王忠表示，《指導(dǎo)意見》明確了證候類中藥新藥的臨床定位：消除、改善或控制具有內(nèi)在關(guān)聯(lián)性的一組疾病的主要臨床癥狀、體征等，也可定位于證候改善的目的。“臨床定位正是相關(guān)企業(yè)目前面臨的棘手問題，《指導(dǎo)意見》為企業(yè)指明了研發(fā)方向”。

在處方來源方面，《指導(dǎo)原則》明確，既可來源于中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，也可源于醫(yī)案中對(duì)比分析研究所發(fā)現(xiàn)的相對(duì)成熟有效處方，或是源于國(guó)家科技立項(xiàng)的臨床研究成果。王忠指出，《指導(dǎo)原則》強(qiáng)調(diào)了證候類中藥新藥進(jìn)入臨床研究階段所必須的前提條件，例如處方應(yīng)具有充分的人用基礎(chǔ)，并在前期臨床實(shí)踐中通過較為規(guī)范的臨床觀察提示該證候類中藥新藥的初步療效和安全性。值得注意的是，鑒于目前中醫(yī)證候動(dòng)物模型的開發(fā)和藥效學(xué)研究仍有一定局限性，故證候類中藥新藥的前期人用數(shù)據(jù)在證據(jù)等級(jí)上要優(yōu)先于單純的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，《指導(dǎo)原則》提出可采用三種模式，即單純中醫(yī)證候研究模式、中醫(yī)病證結(jié)合研究模式和以證統(tǒng)病研究模式，鼓勵(lì)研制者根據(jù)品種特點(diǎn)自行選擇適合的臨床研究路徑。“這體現(xiàn)了《指導(dǎo)原則》的包容性。不論何種研究模式，從評(píng)價(jià)角度建議對(duì)照藥應(yīng)首選安慰劑，并建議證候療效評(píng)價(jià)應(yīng)逐漸從對(duì)患者主觀感受進(jìn)行評(píng)價(jià)向?qū)陀^指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)方向發(fā)展。通過一些必要的深入研究，闡釋清楚中醫(yī)證候療效的科學(xué)本質(zhì)，用客觀數(shù)據(jù)證實(shí)中醫(yī)證候診治的科學(xué)性。”王忠表示。

《指導(dǎo)原則》的出臺(tái)，讓研發(fā)人員興奮不已。山東步長(zhǎng)制藥有限公司臨床研究中心主任郭劍介紹說，自己所在企業(yè)正在研發(fā)的一款補(bǔ)氣通絡(luò)顆粒產(chǎn)品，去年拿到了證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)批件，目前正處于前期試驗(yàn)方案論證調(diào)研階段。“《指導(dǎo)原則》臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)內(nèi)容中，關(guān)于納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及對(duì)照制劑的建議非常實(shí)用，對(duì)企業(yè)幫助很大。”郭劍表示。

療效評(píng)價(jià)指標(biāo)科學(xué)實(shí)用

現(xiàn)階段的中醫(yī)診斷和證候療效評(píng)價(jià)仍以醫(yī)生個(gè)人經(jīng)驗(yàn)判斷為主，而近年來，中醫(yī)在四診客觀化和生物標(biāo)記物等方面的研究已取得一定進(jìn)展。《指導(dǎo)原則》建議有必要通過現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法，把傳統(tǒng)中醫(yī)的一些主觀定性判斷通過客觀定量的數(shù)據(jù)呈現(xiàn)出來。南京中醫(yī)藥大學(xué)博士生導(dǎo)師申春悌教授認(rèn)為，這可使中醫(yī)臨床實(shí)踐過程規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化，確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)采集的準(zhǔn)確性和客觀性，從而提高證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制水平。

《指導(dǎo)原則》中對(duì)證候療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇，贏得了業(yè)內(nèi)一致“點(diǎn)贊”。評(píng)價(jià)指標(biāo)分為五大類：以目標(biāo)癥狀或體征消失率/復(fù)常率，或臨床控制率為療效評(píng)價(jià)指標(biāo);患者報(bào)告結(jié)局指標(biāo)，將患者“自評(píng)”與醫(yī)生“他評(píng)”相結(jié)合;采用能夠反映證候療效的客觀應(yīng)答指標(biāo)進(jìn)行療效評(píng)價(jià);采用公認(rèn)具有普適性或特異性的生存質(zhì)量或生活能力、適應(yīng)能力等量表，或采用基于科學(xué)原則所開發(fā)的中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)工具進(jìn)行療效評(píng)價(jià);采用反映疾病的結(jié)局指標(biāo)或替代指標(biāo)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。“可以說，這五類證候療效評(píng)價(jià)指標(biāo)既考慮了中醫(yī)的特點(diǎn)，又采用了新技術(shù)手段。用現(xiàn)代藥物的評(píng)價(jià)方法，進(jìn)行藥物臨床療效和安全性的評(píng)價(jià)，正體現(xiàn)了中醫(yī)藥在新時(shí)代的傳承和創(chuàng)新。”王忠表示。上海中醫(yī)藥大學(xué)張磊研究員認(rèn)為，《指導(dǎo)原則》充分體現(xiàn)出國(guó)家鼓勵(lì)運(yùn)用現(xiàn)代科技進(jìn)行中藥研發(fā)，這樣可以縮短新藥研發(fā)周期，降低研發(fā)費(fèi)用，提高成功概率。

“鼓勵(lì)采用能反映證候療效的客觀應(yīng)答指標(biāo)，包括理化指標(biāo)、生物標(biāo)志物，觀察起效時(shí)間、緩解時(shí)間或消失時(shí)間，以及用量表進(jìn)行療效評(píng)價(jià)等揭示藥物的療效和作用等，既考慮了中醫(yī)的特點(diǎn)，又采用了新技術(shù)手段，有利于研發(fā)人員用客觀數(shù)據(jù)證實(shí)中醫(yī)證候診治的科學(xué)性。”郭劍表示。

成都地奧集團(tuán)學(xué)術(shù)總監(jiān)湯貫光表示，中藥有效性評(píng)價(jià)面臨證據(jù)不足的指責(zé)，臨床服務(wù)范圍縮小，在基藥、臨床急需目錄等動(dòng)態(tài)調(diào)整中處于劣勢(shì)地位。“可喜的是，《指導(dǎo)原則》與時(shí)俱進(jìn)地指導(dǎo)研發(fā)者運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)語言闡釋中醫(yī)藥的有效性。這樣研發(fā)出的藥物符合市場(chǎng)的認(rèn)知，有利于讓更多醫(yī)生認(rèn)識(shí)中藥的臨床價(jià)值”。

強(qiáng)調(diào)注重臨床價(jià)值

“無論采用哪一類療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，均應(yīng)考慮所選評(píng)價(jià)指標(biāo)是否與研究目的相一致，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是否公認(rèn)、科學(xué)合理，并應(yīng)重視證候療效的臨床價(jià)值評(píng)估。”申春悌指出，《指導(dǎo)原則》明確，企業(yè)在證候類中藥新藥立項(xiàng)開發(fā)時(shí)，應(yīng)注意評(píng)估與已上市同類藥品的臨床價(jià)值差異，以明確其是否具備臨床開發(fā)價(jià)值。

據(jù)申春悌介紹，雖然目前已上市的中成藥品種較多，但這些品種中，有的臨床主治定位寬泛，未開展規(guī)范臨床研究，難以實(shí)現(xiàn)精確用藥;有的來源于經(jīng)典方劑，隨著時(shí)代變遷，疾病的中醫(yī)證型譜發(fā)生了變化，原來的處方難以滿足現(xiàn)在臨床用藥需求。“如消渴病，古籍中記載的多是‘陰虛燥熱’證型，而現(xiàn)在臨床上更多的是‘胃火亢盛’等證型，這就需要新的治療手段。因此，開發(fā)證候類新藥是中醫(yī)‘因人制宜、因時(shí)制宜’思想的體現(xiàn)，其根本目的是滿足臨床需求和實(shí)現(xiàn)精確治療。” 申春悌說。

“中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力亟待提升，企業(yè)的研發(fā)策略須進(jìn)行調(diào)整。”藥品審評(píng)中心唐健元研究員指出，研發(fā)新藥應(yīng)針對(duì)缺乏有效治療手段的疾病，新藥的療效應(yīng)較現(xiàn)有治療手段在療效上有明顯提高，療效指標(biāo)必須明確反映受試者的臨床獲益;需要更豐富的藥物研究信息充實(shí)未來的說明書內(nèi)容;申辦方應(yīng)關(guān)注藥物間相互作用;積極解決兒童用藥問題等。“企業(yè)要出精品，做好藥，避免低水平重復(fù)和同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，真正意義上的創(chuàng)新應(yīng)得到保護(hù)。”唐健元強(qiáng)調(diào)。(記者陸悅)