中國科學家通過體細胞克隆技術，獲得5只BMAL1基因敲除的克隆猴。中科院神經科學研究所攝

這項成果表明，中國正式開啟了批量化、標準化創建疾病克隆猴模型的新時代，為腦認知功能研究、重大疾病早期診斷與干預、藥物研發等提供新型高效的動物模型。業內專家稱，該成果的應用有助于縮短藥物研發周期，提高藥物研發成功率，必將極大地促進生命科學和醫學的發展，加快中國新藥創制與研發的進程。

由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心(中科院神經科學研究所)、上海腦科學與類腦研究中心研究團隊完成的這一重大科研成果，1月24日獲中國頂級綜合英文期刊《國家科學評論》在線發表《BMAL1敲除獼猴表現出睡眠紊亂與精神相關異常》、《利用體細胞核移植技術克隆基因敲除猴模型》兩篇論文，引發學界廣泛關注。

新聞發布會上，中國頂級綜合英文期刊《國家科學評論》提前印刷的世界首例生物節律紊亂體細胞克隆猴模型成果專刊。孫自法攝

國際同行評價稱，這項研究首次證實通過體細胞核移植技術可以克隆成年基因修飾猴，也為短期內生產一批無嵌合體的基因修飾猴提供了一個完美的解決方案；這樣的克隆猴對人類疾病研究有重要價值；利用體細胞克隆技術獲得遺傳背景一致的猴模型將會加速對疾病發病機理及治療靶點篩查的研究進程……

中科院于論文發表前夕專門在上海舉行“生物節律紊亂體細胞克隆猴模型”新聞發布會說，在中科院戰略性先導科技專項(B類)“腦認知與類腦前沿研究”和上海市市級科技重大專項“全腦神經聯接圖譜與克隆猴模型計劃”支持下，中科院腦科學研究團隊以國家重大需求為導向，致力于節律紊亂等相關疾病非人靈長類動物模型的構建，經過兩年多努力，首次利用CRISPR/Cas9方法，敲除了猴胚胎中的生物節律核心基因BMAL1，產生了一批BMAL1缺失的獼猴，行為學分析表明這些獼猴具有晝夜活動紊亂、睡眠障礙、焦慮和精神分裂癥等表型，血液分析也表明其與炎癥、睡眠障礙、抑郁等相關的基因表達水平顯著上調，為模擬人的節律紊亂相關疾病邁出關鍵一步。

但通過基因敲除方法獲得的第一代模型猴個體間存在遺傳背景和基因編輯嵌合率差異，所獲得的5只BMAL1敲除猴表現出上述癥狀的嚴重程度不一致，因此不能作為理想的動物模型。為此，研究團隊在基因編輯基礎上，采集了一只睡眠紊亂癥狀最明顯的BMAL1敲除獼猴的體細胞，再通過體細胞克隆技術，獲得5只BMAL1基因敲除的克隆猴，這也是國際上首次成功構建一批遺傳背景一致的生物節律紊亂獼猴模型。

中科院神經科學研究所研究員劉真介紹“體細胞核移植技術克隆基因敲除猴模型”成果。孫自法攝

為何要選擇克隆猴及開展生物節律紊亂模型構建？中科院腦科學研究團隊介紹說，自然界中大部分生物，從簡單的單細胞生物，到復雜的哺乳動物，都擁有按時間節奏調節自身活動的本領，稱之為生物節律。生物節律是生物體內在的時間控制系統，是生物體內多種生理學和生物化學過程波動的基礎。生物節律系統在維持機體內在的生理功能(如睡眠/覺醒系統、體溫、代謝和器官功能等)、適應環境的變化等方面扮演著重要角色。而生物節律紊亂與人類睡眠障礙、神經退行性疾病(如阿爾茨海默病)、精神類疾病(如抑郁癥)、糖尿病、腫瘤、以及心血管等疾病密切相關。

此外，小鼠和果蠅等傳統動物模型因其與人的晝夜活動周期、腦結構和代謝速率等存在明顯差異，極大地制約了生物節律紊亂機理研究和相關疾病治療手段的研發，而非人靈長類動物與人類最接近，是研究節律紊亂相關疾病機理和診治手段比較理想的動物模型，因此，建立體細胞克隆猴的非人靈長類生物節律紊亂模型最符合要求。

中科院院士、中科院神經科學研究所所長蒲慕明指出，生物節律紊亂等腦疾病模型的克隆猴科研用途廣泛，主要包括：解析幼年期自閉癥和智障、中年期抑郁癥和成癮、老年期退行性腦疾等腦重大疾病的致病機理；確立腦重大疾病預警、早期診斷各種指標，如血液和腦脊液成分、結構和功能影像、腦功能指標等；研發腦疾病干預、治療與康復的新方法，包括藥物、基因治療、細胞治療以及生理和物理治療等。

展望未來，中科院腦科學研究團隊透露，在正建設的非人靈長類模式動物上海松江研發基地，科研人員將積極推動腦疾病猴模型、腦認知工具猴模型、免疫缺陷猴模型、心血管等慢病猴模型、腫瘤及相關藥物研發猴模型、內分泌紊亂猴模型、眼科疾病相關猴模型、其他猴模型等構建與研究，持續為人類相關疾病機理研究和相應藥物研發作貢獻。(完)