據不完全統計自1月23日武漢封城以來中國已經啟動了近120個針對COVID19新冠病毒的中西藥臨床試驗。雖然今天科技部生物中心宣布抗瘧老藥氯喹在一系列臨床指標如重癥化率、肺部影像等顯著優于對照組，因此將被列入新版新冠肺炎治療方案，但多數這些試驗將以失敗告終。今天我們就介紹一下最近十年三期臨床失敗的原因。

藥源解析

在加速審批制度開始之前，新藥上市要在嚴格臨床試驗中證明比標準療法、至少比安慰劑更安全、有效、或使用更方便。新藥開發十分漫長，但和職業聯賽類似大概可分為常規賽和季后賽。臨床前、一期、二期臨床雖然總時間很長，但加起來可以算成常規賽季，目的是篩選出真正有資格參加季后賽的球隊，三期才是真正決定優劣的比賽。很顯然如果常規賽季比賽正規、足夠嚴格、場次足夠多，真正的優秀球隊會被選到季后賽。加速審批在一定程度上改變了這個格局，因為有些藥物可以根據無對照試驗結果暫時批準上市、然后再在對照試驗中驗證優勢，這個后面再講。

但是如果常規賽季打假球、興奮劑檢測不得力、或賽季太短，則可能把實力不足的球隊送到季后賽。這樣球隊可能并不代表這個聯賽的最高水平、在正規比賽環境下實力會露餡。去年IDEA Pharma的CEO Mike Rea分析了2008-2017這10年失敗的846個三期臨床，結果發現因無法招募患者失敗的三期高達50%、另有7%因為商業原因失敗，只有18%因為療效不足、9%因為安全性欠佳失敗。這與1998-2008年失敗的分布差別較大（57%因為療效、17%因為安全性、22%因為商業原因）。無法招募患者有多種原因，一個明顯的原因是企業執行力欠佳、找不到足夠病人，但也可能廠家立項時錯誤判斷了疾病領域的社會需求?，F在制藥業向罕見病傾斜，罕見病因為患者少、招募難度較大。通過AA上市藥物因為患者不愿冒險被分到對照組，入組難也可以理解。Sarepta的DMD藥物Exodys51是這兩個因素的組合，上市三年還沒開始三期臨床。

但這些因素可能還無法解釋50%這個高比例。一個更系統性的原因可能是臨床前、一期、二期這些常規賽要求不嚴，小動作不吹、尿檢不及時等。到了三期要與標準療法對陣但數據并不突出，患者沒有動力冒這個風險所以招募困難。另外賭博心理令多家企業追逐少數優質靶點，但必須得有人輸、到了三期明顯落后的企業可能會放棄繼續燒錢。去年Rea還做過另一個分析，結果發現只有少數幾個企業在2014-2018年期間新產品銷售額超過研發投入。下半區的8個藥廠這期間上市產品銷售總額為555億，而研發投入卻高達1866億，說明有不少東郭先生。歸根到底，廠家和患者對三期藥物的價值缺乏信心是最核心原因。以前市場可以接納南郭先生所以這個問題沒有顯露出來。

新冠三期臨床患者參與的動力雖然與上面說到的情況截然相反，但報以最大希望的瑞得西韋試驗招募并不順利。這里面問題和其它三期失敗主要原因還是同一個，核心問題還是我們對這個產品了解太少。針對新冠病毒目前這個藥物只有一個公開發表的細胞學數據，尚無交叉驗證。別說一個細胞數據，就是二期臨床如果別無分店、沒有其他人重復都不能全信。從已知數據看這個藥物即使有效也不會有特效、最可能在某個特定人群有一定療效。但這個藥物的有效劑量、對不同階段新冠患者發病過程的影響等重要性質還缺少直接、間接數據，所以臨床設計不得已要加入多種限制以保證背景相對干凈、希望需要睜大眼睛才能看到的有限療效信號不被錯過。雖然新冠這樣嚴重緊急疾病可以容忍更多不確定性，但是不確定性也不可避免地令這個藥在三期自縛手腳、動了患者招募這個當今世界三期臨床頭號殺手的奶酪。