誤食劇毒蘑菇或將有解藥
毒鵝膏菌長得很低調,乍看起來與普通無毒蘑菇頗為相似,因此很容易被誤食。毒鵝膏菌又叫“毒傘”,產生劇毒成分“α-鵝膏蕈堿”(AMA)。α-鵝膏蕈堿對人的致死劑量可低至0.1毫克/千克,而一個單獨的毒鵝膏菌中α-鵝膏蕈堿的含量就達15毫克,也就是說,誤食一株毒鵝膏菌就足以使一個成年壯漢死亡。
“鵝膏蕈堿中毒會引起急性肝損傷等一系列癥狀。目前主要臨床治療方法包括洗胃、催吐和非特異性的藥物治療等。由于其毒理機制不明,因此目前缺乏特效解毒藥物。”王巧平介紹。
對此,王巧平表示,科研團隊采用全基因組CRISPR篩選技術與虛擬藥物篩選技術相結合的研究策略,發現一種診斷試劑吲哚菁綠有望治療毒鵝膏菌中毒。
“我們通過全基因組CRISPR篩選技術來尋找藥物開發的蛋白靶點。我們用α-鵝膏蕈堿測試基因敲除細胞庫,找出那些特定基因被敲除后可在毒素的壓力下存活的細胞,并富集這些存活細胞的DNA進行測序,進一步通過生物信息學分析,從而找出毒素殺死細胞所需的基因和信號。”王巧平說。
研究團隊發現STT3B蛋白及其所在的糖蛋白修飾通路對α-鵝膏蕈堿的細胞毒性至關重要。N-聚糖合成抑制劑和STT3B的敲除,均能很好地減輕α-鵝膏蕈堿的細胞毒性。
接著,研究團隊開始研發STT3B抑制劑,使用分子對接技術虛擬篩選美國食品藥品監督管理局(FDA)批準的藥物分子庫,找到了34種潛在STT3B抑制劑。隨后,他們在細胞中對這些候選藥物進行了體外功能驗證,發現吲哚菁綠(ICG)可以很有效地阻止α-鵝膏蕈堿引發的細胞死亡,減輕毒素對小鼠肝臟類器官的損害作用。
最后,研究團隊通過小鼠實驗來驗證吲哚菁綠的治療效果。他們給小鼠注射一定量的α-鵝膏蕈堿,然后在不同時間點給予吲哚菁綠治療,發現在注射α-鵝膏蕈堿后1—4小時給予吲哚菁綠,藥物可以有效地減輕小鼠的中毒癥狀。
王巧平謹慎地表示,目前還不確定吲哚菁綠是否在人類體內具有類似的效果,這需要更多的臨床證據。
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