而供體短缺又嚴重限制了肝移植的臨床應用，每年只有不到 1% 的患者能夠接受肝移植手術。因此，我們迫切需要有效的促再生療法，以增強肝臟固有的再生和修復能力。

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為了促進對人類肝臟再生的理解，來自蘇格蘭愛丁堡大學的研究人員通過單核 RNA 測序等前沿技術，解構了人類肝臟再生的過程，并發現了一種負責修復受損肝臟組織的細胞，即 ANXA2 陽性遷移性肝細胞亞群（ANXA2+ migratory hepatocyte subpopulation）。

相關論文于 2024 年 5 月 1 日在線發表在《自然》（Nature） 雜志上，接下來就讓我們一起探索肝臟再生的奧秘吧！

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蘇格蘭愛丁堡大學的研究人員發表解析人類肝臟再生的論文。圖片來源：《自然》雜志官網

多模式解構人類肝臟再生

通過篩選來自急性肝衰竭和慢性肝病患者的人肝移植樣本，研究人員發現，對乙酰氨基酚誘導的急性肝衰竭（APAP-ALF）表現出肝細胞的顯著增殖。

在結構上，對乙酰氨基酚中毒可導致肝細胞融合性壞死，并從肝小葉中心周圍靜脈區向外延伸。與殘余活區(RVR)相比，壞死周圍區(PNR)的肝細胞增殖顯著增加。

對乙酰氨基酚誘導的急性肝衰竭的肝小葉壞死模式。圖片來源：改編自參考文獻[3]

為了解構人類的肝臟再生，研究人員采用多模式的方法，包括單核 RNA 測序（snRNA-seq）、空間轉錄組學（ST）和多重單分子熒光原位雜交（MsmFISH），建立了人類肝臟再生的單細胞泛譜系圖譜，揭示了在對乙酰氨基酚誘導的急性肝衰竭中，殘留的人肝細胞表現出功能可塑性，來彌補中央靜脈周圍肝細胞的大量損失。

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ANXA2 陽性遷移性肝細胞亞群

肝細胞補充是肝臟再生的關鍵過程。鑒于此，研究人員重點關注了單核 RNA 測序數據集中的肝細胞，結果發現了一個獨特的 ANXA2 陽性肝細胞亞群，且該亞群在對乙酰氨基酚誘導的急性肝衰竭肝臟中數量顯著增加，并表現出遷移形態，具有膜皺褶和延伸的片狀足。

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對乙酰氨基酚誘導的急性肝衰竭中 ANXA2 陽性肝細胞顯著增多，具有遷移形態。圖片來源：改編自參考文獻[3]

此外，研究人員也在對乙酰氨基酚誘導的急性肝損傷小鼠模型中觀察到了 ANXA2 陽性肝細胞亞群，其模式與在人類中發現的相似，這也讓研究人員能夠利用小鼠模型更詳細地研究肝臟再生的動力學。

先增殖還是先愈合？這是一個問題

通過觀察對乙酰氨基酚誘導小鼠肝損傷后肝臟再生的動態過程，科學家們發現傷口閉合和肝細胞增殖之間存在時間差：肝細胞壞死在對乙酰氨基酚處理 36 小時達到峰值，并于 48 小時下降超過 50% ，而肝細胞增殖則在 72 小時才達到峰值，這表明，肝臟的傷口愈合是先于肝細胞增殖的。

肝臟傷口閉合和肝細胞增殖的時間曲線（圖片來源：改編自參考文獻 3）

那么肝臟的傷口是如何快速閉合的呢？通過標記增殖的肝細胞，研究人員發現，中央靜脈附近壞死區域的大多數肝細胞并非新增殖的，難道遷移的細胞群？

肝臟傷口是怎么閉合的？

細胞遷移！

為了一探究竟，研究人員用 4D 活體顯微鏡研究了對乙酰氨基酚誘導肝損傷后肝細胞是否在體內發生遷移。

結果發現，在 ANXA2 陽性肝細胞出現的時候（肝損傷后 36～42 小時），肝細胞片發生了集體遷移，靠近傷口的肝細胞前緣形成了的膜褶皺和片狀足，成像期間壞死面積減少 19.4% 。

壞死周圍區（PNR）肝細胞的移動性顯著大于殘余活區（RVR）中的肝細胞。這表明，肝損傷后傷口愈合的主要原因就是肝細胞遷移！

ANXA2 基因是人類和小鼠遷移肝細胞的關鍵標志物，先前的研究也表明 ANXA2 在其他疾病環境中調節細胞遷移。

為了確定 ANXA2 基因在對乙酰氨基酚誘導的小鼠肝損傷中的功能作用，研究人員在體內特異性地敲低了肝細胞中的 Anxa2 基因，結果發現壞死周圍區（PNR）的肝細胞沒有發生遷移，肝臟傷口無法閉合。這說明，肝細胞 ANXA2 的表達調節了對乙酰氨基酚誘導的肝損傷再生過程中肝細胞遷移和傷口愈合。

Anxa2 敲低后肝臟傷口無法閉合（虛線標注為壞死區）（圖片來源：改編自參考文獻 3）

至此，我們終于明白了肝臟再生的過程：對乙酰氨基酚造成肝損傷后，ANXA2 陽性遷移性細胞群一馬當先，迅速封閉傷口，隨后其他肝細胞開始快速增殖，恢復肝臟結構。

這聽起來是不是和皮膚的傷口愈合很像？是的，表皮屏障的快速重建對于阻止病原體的入侵至關重要，肝臟傷口的快速愈合也有利于恢復腸-肝屏障，防止細菌傳播導致膿毒癥和多器官衰竭。

ANXA2 陽性“領導”肝細胞快速閉合肝臟傷口（圖片來源：改編自參考文獻 3）

結語

在古希臘神話中，為人類盜取文明之火的普羅米修斯被惡鷹啄食肝臟，次日他的肝臟又重新長了出來，可見很早之前人類就發現了肝臟強大的再生能力。

但時至今日，肝臟再生的秘密也沒有被完全揭開。在這項研究中，我們看到了肝臟再生的一個意想不到的方面，這為促進正常肝臟微結構快速重建和開發腸-肝屏障修復的療法提供了新思路，讓我們期待著這些研究成果早日應用于臨床！