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PARPi改寫中國(guó)卵巢癌患者治療現(xiàn)狀

卵巢癌早診難、初診時(shí)已是分期晚、且易復(fù)發(fā)，這些特征一直是婦科腫瘤治療的難題。在我國(guó)卵巢癌患者，70%確診時(shí)已是晚期，70%初治后兩年內(nèi)復(fù)發(fā)，約 70%患者生存期不超五年，這三個(gè)70%如同魔咒讓很多醫(yī)生和患者“談卵巢癌”色變。

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（PARPi）的問(wèn)世，改寫了卵巢癌治療既往僅依賴手術(shù)和化療，但生存期短的缺憾。2016年尼拉帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌維持治療Ⅲ期研究數(shù)據(jù)發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》[1]，這一研究讓攜帶BRCA基因突變患者的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）從傳統(tǒng)治療的5.5個(gè)月延長(zhǎng)到21個(gè)月，而非BRCA突變患者也可獲益。這一研究使尼拉帕利奠定了區(qū)別于其他PARPi的“廣譜性”，即無(wú)論BRCA基因是否突變的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者均可獲益。

2019年的ESMO年會(huì)上首次公布了尼拉帕利用于卵巢癌一線全人群維持治療國(guó)際多中心PRIMA研究數(shù)據(jù)，PRIMA入組患者均為晚期高風(fēng)險(xiǎn)人群，即Ⅲ期初始減瘤（PDS）非R0，接受新輔助化療或Ⅳ期患者。這一研究在晚期卵巢癌居多的中國(guó)尤其具有借鑒價(jià)值。

PRIMA研究最終數(shù)據(jù)發(fā)布：

PFS數(shù)據(jù)表現(xiàn)穩(wěn)健，OS結(jié)果超越歷史數(shù)據(jù)

PRIMA研究：PFS在不同HRD狀態(tài)人群中保持穩(wěn)健

2024年ESMO年會(huì)上，PRIMA研究數(shù)據(jù)發(fā)布。整體人群及不同HRD狀態(tài)人群尼拉帕利PFS（主要終點(diǎn)）獲益與首次報(bào)道及3.5年隨訪報(bào)道結(jié)果保持一致。

■ ITT mPFS：13.8月 vs 8.2月，HR=0.66；3年4年5年P(guān)FS率依然穩(wěn)健；

■ HRD mPFS：24.5月 vs 11.2月，HR=0.51；尼拉帕利3年4年5年P(guān)FS率依然穩(wěn)健，分別達(dá)到43%、38%和35%；

■ HRp mPFS：8.4月 vs 5.4月，HR=0.67。

林安教授表示，PFS是PRIMA研究的主要終點(diǎn)，其獲益對(duì)臨床參考意義很大，和既往PRIMA研究的報(bào)告數(shù)據(jù)相比，此次數(shù)據(jù)和既往差別不大，反映了PFS結(jié)果在6年隨訪期中的穩(wěn)健。特別是在HRD人群中，尼拉帕利組5年P(guān)FS率是安慰劑組的兩倍以上（35% vs 16%），這充分說(shuō)明了維持治療對(duì)提升患者生活質(zhì)量具有重大意義。

此外林安教授指出，對(duì)比安慰劑，接受尼拉帕利一線維持的患者在復(fù)發(fā)時(shí)為鉑敏感狀態(tài)的比例會(huì)更高。這意味著如果患者復(fù)發(fā)了再次接受含鉑化療的機(jī)會(huì)也越大，為患者爭(zhēng)取了更多的治療選擇。

PRIMA研究：mOS最長(zhǎng)6年，5年OS率超40%

今年的ESMO，PRIMA研究公布了6年隨訪長(zhǎng)生存療效和安全性數(shù)據(jù)，包括PFS、PFS2和OS等。其中，尼拉帕利單藥組mOS達(dá)到46.6個(gè)月，5年生存率超過(guò)40%。

■ HRD mOS：71.9月 vs 69.8月，HR=0.95，安慰劑組后續(xù)PARPi使用比例48.4%；HRD人群5年OS率達(dá)55%，mOS近6年。

■ HRp mOS：36.6月 vs 32.2月，HR=0.93，安慰劑組后續(xù)PARPi使用比例18.8%；HRp人群，mOS達(dá)3年。

“PRIMA研究主要針對(duì)的是腫瘤術(shù)后仍有殘留風(fēng)險(xiǎn)的高危患者。”潘凌亞教授解釋道，這類卵巢癌患者的內(nèi)科藥物治療主要為：化療+抗血管生成藥物，抗血管生成藥物和PARPi維持治療階段。在單一化療時(shí)期，晚期卵巢癌患者五年生存率約為15%~18%[2,3]。到了2011年，ICON7研究和GOG0218研究的開展，推動(dòng)卵巢癌進(jìn)入抗血管生成藥物聯(lián)合化療的新階段，五年生存率提高到了30%[4,5]。2018年起，隨著PRAPi在國(guó)內(nèi)上市，推動(dòng)了我國(guó)卵巢癌治療邁入“手術(shù)+化療+維持治療”的全新時(shí)代，進(jìn)一步提升了患者的生存率。最新的PRIMA研究結(jié)果的發(fā)布，將高危患者的五年生存率推向了新的高度。

林安教授提到，此次研究中，尼拉帕利用于卵巢癌高危患者，即4期卵巢癌患者和手術(shù)未切凈的患者以及有大量腹水的患者，在此類患者中5年生存率超40%，更可喜的是在HRD陽(yáng)性人群中，5年生存率更高達(dá)55%，也是既往研究沒有達(dá)到的結(jié)果。

延長(zhǎng)PFS對(duì)于改善患者生存質(zhì)量十分重要

“PFS對(duì)臨床醫(yī)生和卵巢癌患者都是一項(xiàng)非常有意義的指標(biāo)。”潘凌亞教授強(qiáng)調(diào)，腫瘤患者最關(guān)心的是如何延長(zhǎng)腫瘤的復(fù)發(fā)時(shí)間。所以復(fù)發(fā)對(duì)于卵巢癌患者是一次負(fù)性事件，很多患者一聽復(fù)發(fā)就感到萬(wàn)念俱灰。而PFS為延緩腫瘤復(fù)發(fā)提供了機(jī)會(huì)，另外對(duì)于患者，更具有深層意義的是PFS代表了她們能夠更高質(zhì)量的生存。

從臨床層面，潘凌亞教授指出，隨著卵巢癌治療手段的增加，每個(gè)卵巢癌患者不可能只接受一種治療。OS的獲益來(lái)源于無(wú)數(shù)個(gè)PFS的累積。因此臨床醫(yī)生通過(guò)綜合治療以幫助患者延長(zhǎng)每一段PFS，才能累積成總生存期的延長(zhǎng)。

對(duì)于長(zhǎng)生存疾病OS數(shù)據(jù)受多方因素影響

2023年國(guó)家藥監(jiān)局藥品評(píng)審中心發(fā)布了《卵巢癌新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，其中推薦PFS作為一線初治卵巢癌的確證性研究的主要終點(diǎn)，OS作為次要終點(diǎn)。只要最終OS未受損，就不影響前期PFS得到的研究結(jié)果。

雖然該研究中，尼拉帕利組和安慰劑組五年OS率均超過(guò)40%，未取得統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。但從PRIMA研究總體看，安慰劑組也因?yàn)檫M(jìn)展后使用高比例的PARP抑制劑等原因，其OS率也超過(guò)40%。

林安教授認(rèn)為，從倫理角度不可能限制安慰劑組進(jìn)展后的后續(xù)治療，隨著如今治療手段和理念的變化，安慰劑組復(fù)發(fā)后，還可以再進(jìn)行減瘤手術(shù)、化療、抗血管生成劑治療，甚至是加入PARPi的治療。PRIMA研究數(shù)據(jù)可見，安慰劑組后續(xù)使用PARPi的比例高達(dá)37.8%，而使用PARPi的患者總生存又會(huì)有明顯的延長(zhǎng)，這會(huì)影響兩組OS結(jié)果的比較。

“PRIMA研究是一項(xiàng)針對(duì)一線晚期高風(fēng)險(xiǎn)卵巢癌患者的研究，患者5年生存率已超過(guò)40%。伴隨患者經(jīng)歷的多線治療增多，影響OS數(shù)據(jù)的因素就越多。在安慰劑組中，有37.8%的患者交叉使用了PARPi。所以我更看重是通過(guò)一個(gè)新藥的問(wèn)世，它是否能總體改善卵巢癌患者的總生存期。” 潘凌亞教授表示。

PARPi推動(dòng)卵巢癌邁入全程管理時(shí)代

從2018年第一個(gè)PARPi在我國(guó)上市，到如今已有6年，給潘凌亞教授的感覺就是，現(xiàn)在想找出一個(gè)在臨床上沒用過(guò)PARPi的卵巢癌患者很難。

隨著PARPi應(yīng)用越來(lái)越廣，為卵巢癌患者帶來(lái)了更長(zhǎng)的生存期，卵巢癌已邁入全程管理時(shí)代。“以前，患者生存時(shí)間短，沒有機(jī)會(huì)全程管理。PARPi出現(xiàn)后，婦瘤科醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，患者用藥后在較長(zhǎng)的一段時(shí)間疾病不復(fù)發(fā)，此時(shí)也需要醫(yī)生的監(jiān)控和不良反應(yīng)管理等。”潘凌亞教授感慨，是PARPi的問(wèn)世，推動(dòng)卵巢癌治療進(jìn)入了全程管理時(shí)代，改變了醫(yī)生臨床實(shí)踐的管理理念，讓更多患者獲益。

林安教授表示，患者生存期的延長(zhǎng)，也對(duì)醫(yī)生提出了更高的要求，我們需要向更長(zhǎng)生存期的癌種管理模式學(xué)習(xí)，將手術(shù)治療、藥物治療不良反應(yīng)管理好，在提升治療體驗(yàn)、患者康復(fù)等方面多下功夫，為患者提供更加精細(xì)化、個(gè)性化的全程管理服務(wù)。

未來(lái)，希望卵巢癌患者也可以像乳腺癌等長(zhǎng)生存癌種患者那樣，有更加漫長(zhǎng)的生存期，得到更規(guī)范的治療和全程管理，這是所有卵巢癌治療專家的共同期待和努力方向。

潘凌亞教授

•北京協(xié)和醫(yī)院婦科腫瘤中心主任醫(yī)師 教授 博士生導(dǎo)師

•中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)第八屆“婦產(chǎn)科好醫(yī)生-林巧稚杯”獲得者

•中國(guó)優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會(huì)婦科腫瘤防治專業(yè)委員會(huì)副主任委員

•《基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床》雜志副主編

•《美國(guó)婦產(chǎn)科雜志中文版》編委

•《JCO》中文版婦科腫瘤專刊編委

•《生殖醫(yī)學(xué)雜志》編委

•《中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志》編委

•國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)通訊評(píng)審專家

•教育部學(xué)位中心通訊評(píng)審專家

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林安教授

•福建省腫瘤醫(yī)院婦科綜合黨總支書記、婦瘤科九區(qū)行政主任，主任醫(yī)師

•福建醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì)主任委員

•國(guó)家癌癥中心國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心卵巢癌質(zhì)控專家委員會(huì)委員

•中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員

•中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)卵巢癌專業(yè)委員會(huì)委員

•中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員

•中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）婦科腫瘤專委會(huì)常務(wù)委員

•中國(guó)醫(yī)促會(huì)婦產(chǎn)科專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

•中國(guó)研究型醫(yī)院婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員

•南方腫瘤臨床研究協(xié)會(huì)婦科腫瘤分子診療專業(yè)委員會(huì)第一屆委員會(huì)常委

•福建省海峽腫瘤防治科技交流協(xié)會(huì)婦科與乳腺腫瘤防治專委會(huì)副主任委員

•福建省抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員

•福建省中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科委員會(huì)副主任委員

•長(zhǎng)期從事婦科腫瘤綜合治療，外科治療，擅長(zhǎng)宮頸癌、卵巢腫瘤、子宮內(nèi)膜癌、外陰癌等婦科腫瘤的外科手術(shù)及綜合治療。