饒湘 浙江省武義縣第一人民醫院

余雅潔 華中科技大學第一臨床學院

楊盛力 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院

近期，《Science》雜志發表了一項關于膽汁酸在肝癌免疫治療中作用的研究，揭示了膽汁酸如何影響免疫細胞對肝癌的反應，為肝癌的免疫治療提供了新的視角，有望改變未來的治療策略。

肝細胞癌是最常見的肝癌類型，其發病率因代謝功能障礙和飲酒導致的脂肪肝疾病而不斷上升。盡管免疫療法結合抗血管生成治療已經改變了晚期肝癌的治格局，但治療成功率仍然有限，通常只有四分之一的患者對治療有反應。

1. 膽汁酸的代謝和功能

膽汁酸是膽固醇代謝的甾體產物，具有表面活性劑的特性，能夠促進胃腸道中脂質的吸收。初級膽汁酸在肝臟中合成，并通過膽汁酸-CoA：氨基酸N-酰基轉移酶（BAAT）的作用與甘氨酸或牛磺酸結合。這種結合使膽汁酸更具水溶性，從而有助于食物中脂肪的乳化和消化。慢性肝病患者通常會產生更多的膽汁酸，這與肝癌的發生密切相關。研究發現，肝細胞癌組織中的結合膽汁酸含量顯著高于非腫瘤肝組織，且參與膽汁酸合成的酶（尤其是 BAAT）的基因在肝癌組織中高度表達。

2. 膽汁酸對T細胞的雙重抑制效應

研究表明，膽汁酸對 T 細胞具有雙重抑制作用。結合型初級膽汁酸會在 T 細胞中積累，因為它們破壞了 T 細胞內調節其運輸的機制，從而可能導致 T 細胞因氧化應激而死亡。此外，初級膽汁酸可被大腸中的細菌代謝，生成次級膽汁酸。其中，石膽酸會循環回到肝臟，導致 T 細胞耗竭，即 T 細胞失去殺死癌細胞的能力。這一過程涉及核受體 NR4A1 和未折疊蛋白應激反應信號通路。然而，另一種次級膽汁酸——熊去氧膽酸，卻表現出完全相反的效果。研究發現，用熊去氧膽酸治療肝癌小鼠模型可以增加腫瘤浸潤 T 細胞的數量，并顯著抑制肝臟腫瘤的生長。

3. 膽汁酸作為免疫調節劑

膽汁酸不僅參與脂質代謝，還作為重要的信號分子，調節免疫細胞的功能。它們能夠結合并激活多種核受體（如法尼酯 X 受體、孕烷 X 受體和維生素 D 受體）以及細胞表面的 Takeda G 蛋白偶聯受體 5，這些受體在脂質和葡萄糖代謝以及能量平衡中發揮重要作用。在此過程中，膽汁酸可能促進肝癌的發生。此外，膽汁酸還參與 T 細胞的穩態和分化。研究發現，用初級膽汁酸膽去氧膽酸治療小鼠可以增強自然殺傷 T 細胞的活性，從而提高對肝臟腫瘤的免疫監視能力。

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4. 研究意義和未來方向

這項研究揭示了膽汁酸在肝癌免疫治療中的關鍵作用，并為未來的治療策略提供了新的方向。直接抑制 BAAT 或膽汁酸受體可能有效抑制肝癌的生長，而通過改變腸道微生物組來調節次級膽汁酸的組成也可能達到類似的效果。鑒于熊去氧膽酸已有數十年的安全使用歷史，且免疫檢查點抑制劑在肝細胞癌患者中的整體反應率較低，應考慮將熊去氧膽酸與免疫療法聯合應用于肝細胞癌患者的臨床試驗。

這項研究為肝癌的免疫治療提供了新的思路和潛在的治療靶點。通過調節膽汁酸的代謝和作用，有望提高肝癌免疫治療的效果，改善患者的預后。